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產經報道丨BTK抑制劑“霸主”地位爭奪,“頭對頭”正面挑戰不可回避

本文來源于財經網 2021-05-03 16:39:00
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段靜遠/文

日前,百濟神州宣布BTK抑制劑澤布替尼對比伊布替尼用于治療成年復發或難治性(R/R)慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者的頭對頭全球3期臨床試驗中期分析取得積極結果。

截止目前,全球范圍內共有5個BTK抑制劑獲批,1個已提交NDA申請,33個處于臨床階段,更多處于臨床前和藥物發現階段,而從已獲批的臨床適應癥以及臨床在研適應癥布局來看,已上市BTK抑制劑的市場布局重心都是血液腫瘤領域,且適應癥多有重疊,據業內人士介紹,“在腫瘤領域,目前來看惰性淋巴瘤是BTK抑制劑最有效的地方。”而在研適應癥還在自身免疫性疾病領域進行探索。不僅如此,除了單藥外,很重要的一點還在于如何聯合用藥,包括與CD20抗體、BCL-2抑制劑等的聯用。

伊布替尼作為全球首個BTK抑制劑,由美國Pharmacyclics(艾伯維的子公司)和美國強生共同研發,2013年在美國獲批,2020年更是創下全球銷售額94.42億美元的成績。如果想要撼動伊布替尼的“霸主地位”,需要具備顯著更優的藥物性質和治療效果,探索更多的適應癥,擁有實力雄厚的商業化團隊才有可能實現。

要想證明“更優”,已經不能單純拿出使用安慰劑作為對照的試驗數據,“頭對頭”的直面挑戰無法回避,伊布替尼自然成為近年來各家BTK抑制劑“挑戰”的目標。事實上,幾年前百濟神州的澤布替尼就曾在華氏巨球蛋白血癥方面挑戰過伊布替尼。雖然澤布替尼試驗組獲得更高的完全緩解與深度緩解率,但未能達到統計學上的顯著性,而實驗數據證明澤布替尼在安全性和耐受性上較伊布替尼有所改善。日前公布的CLL/SLL頭對頭3期研究中期分析結果則是澤布替尼在又一適應癥方面發起的挑戰。

事實上,不僅是百濟神州,阿斯利康、禮來等也都走上“擂臺”,發起挑戰。在BTK抑制劑用于既往接受過治療的CLL領域,阿斯利康也發起了對伊布替尼的挑戰,且于年初公布了研究結果。而禮來在去年底展開針對復發性難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的Ⅲ期頭對頭臨床比較研究,發起“一對三”挑戰,值得玩味的是,正在開展對伊布替尼在多項適應癥領域挑戰的澤布替尼和阿卡替尼,也在此次禮來發起的挑戰中成為被挑戰的一方。

藥物的臨床研發在不斷繼續,挑戰與被挑戰正在動態轉換和進行,臨床醫學始終期待更優藥物的研發和出現。

單藥適應癥多有重疊,聯合用藥各有布局

由于BTK小分子抑制劑特異性良好,在治療B細胞惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病中優勢明顯,BTK抑制劑也因此成為了血液腫瘤市場前景最好的藥物。近年來,BTK靶點已成為治療惡性血液腫瘤和自身免疫性疾病的熱門靶點。

信息顯示,BTK抑制劑全球市場規模在2014年僅有約1億美元,來自伊布替尼,而近幾年BTK抑制劑市場增速遠超預期,此前據Frost& Sullivan(弗若斯特沙利文)預測2018年和2019年BTK抑制劑全球市場規模分別為42億美元和53億美元,然而僅伊布替尼的銷售額就在2018年超過了60億,2019年超過了80億,2020年更是創下全球銷售額94.42億美元的成績。隨著適應癥拓展、患者滲透率提升及中國等新興市場的快速發展,有預測認為這一市場將在2024年超過百億美元,2030年達到178億美元,預計2017-2022年的復合增長率為23.9%。

截至目前,全球共有5款BTK抑制劑獲批上市,分別為艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib,以及諾誠健華的奧布替尼,其中伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼已經在中國獲批上市。百濟神州的澤布替尼是于2019年1月成為首個獲得美國FDA突破性療法認定的國產創新藥,11月成為首個被FDA批準上市的中國本土自主研發抗癌新藥,用于治療既往接受過至少一項療法的MCL患者;2020年6月在澤布替尼在中國獲批,用于治療既往至少接受過一種治療的MCL、CLL/SLL患者。

BTK是近年來熱門的研究靶點,雖然目前獲批的藥物還不多,但是進入臨床3期試驗的藥物已有一些,且處于臨床二期和一期試驗的藥物非常多。截止目前,除上述5個已上市的BTK抑制劑,全球范圍內還有1個BTK抑制劑提交NDA申請,33個處于臨床階段,更多處于臨床前和藥物發現階段。

從已獲批的臨床適應癥以及臨床在研適應癥布局來看,已上市BTK抑制劑的市場布局重心都是血液腫瘤領域,且適應癥多有重疊,多集中在套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞樣淋巴瘤等。據百濟神州全球研發負責人汪來介紹,“在腫瘤領域,目前來看惰性淋巴瘤是BTK抑制劑最有效的地方。”

而在研適應癥在血液腫瘤之外,也在紅斑狼瘡、類風濕關節炎、多發性硬化癥等自身免疫性疾病領域加快探索。由于自身免疫疾病患者正常組織的破壞主要由于漿細胞的大量產生和自身抗體的沉積導致。BTK 抑制劑能夠有效抑制 B 細胞的活化和自身反應性漿細胞的產生,緩解自身抗體對正常組織的破壞,所以在研的 BTK 抑制劑十分注重自身免疫適應癥的開發。

據汪來介紹,除了單藥外,很重要的一點就在于如何做聯合用藥,包括和CD20抗體、BCL-2抑制劑等的聯用。“單藥方面正在比拼誰家的BTK抑制劑會是Best in class,而在聯合用藥方面各家也有自己布局的思路。”

東吳證券在研究報告中指出,可以預見BTK抑制劑未來一定會面臨極大的市場競爭,新近獲批的藥物因為其更優秀的選擇性,會逐漸占領市場,有望與伊布替尼一較高下。而后續的藥物在爭奪相應的腫瘤市場中已有一定難度,因為目前BTK發生耐藥的比例相對較低,已經在市場上使用的藥物可以繼續使用較長時間,所以后續藥物更需積極開拓其他適應癥以獲得理想的市場回報。

而在國內在研的 BTK 抑制劑就有十多種,由于已經有三個 BTK 抑制劑的 B 細胞淋巴瘤適應癥獲批,后面的品種無法通過2期單臂試驗獲批,需要繼續做3期臨床,部分在研競品可能會出于風險收益比不匹配而終止臨床試驗。

不僅如此,價格因素對市場滲透率影響比較大,隨著 BTK 抑制劑納入醫保,大幅降價后,市場滲透率將會大幅度提升。目前,伊布替尼和澤布替尼均已進入了國家醫保,兩者的協議有效期都是2021年3月1日至2022年12月31日。依布替尼的醫保價格為189元(140mg/粒),每月的治療費用約1萬7~2萬3;澤布替尼的醫保價格為99元(80mg/粒),每月治療費用約為1萬3。

但值得注意的是,伊布替尼的專利期到2026年,有業內人士對財經網表示,“盡管強生大概率會通過各種方式盡力延長伊布替尼的專利期,但在未來伊布替尼的仿制藥上市后,會在很大程度上給同類BTK抑制劑帶來很大壓力。”

直面挑戰不可回避,攻守雙方動態轉換

值得注意的是,由于伊布替尼的適應癥較多,且治療線數更靠前,此外伊布替尼上市時間更長先發優勢明顯,商業化團隊成熟。由于 B 細胞淋巴瘤患者的生存期較長,新發患者僅占存量患者的 1/3,一旦使用了伊布替尼,未出現不耐受將會繼續使用,同類BTK抑制劑很難在臨床治療上對已經使用伊布替尼的患者進行替代,潛在患者人群為每年的新發患者,從而延緩了市場替代速度。

業內認為,如果想要撼動伊布替尼的“霸主地位”,需要具備顯著更優的藥物性質和治療效果,快速探索更多的適應癥,擁有實力雄厚的商業化團隊才有可能實現。而要想證明“更優”,已經不能單純拿出使用安慰劑作為對照的試驗數據,“頭對頭”的正面挑戰無法回避,伊布替尼自然成為近年來各家BTK抑制劑“挑戰”的目標。

頭對頭試驗(Head to Head)是“非安慰劑對照”的試驗,是以臨床上已使用的治療藥物或治療方法為對照的臨床試驗,在兩種已經確認有效的治療方法之間進行比較。頭對頭試驗不僅是觀察有效與安全,更重要觀察兩組試驗藥物的“臨床獲益的大小”。一般要求試驗組與對照組的均衡性、可比性更強,使研究目的所針對的問題能夠在盡可能單純的條件下進行比較。

據賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授張洪濤在相關文章中介紹,全球市場上,按照規則,對于一個尚無有效治療藥物的疾病,臨床試驗可以使用安慰劑作為對照,如果顯示出有效性,就可以成為標準治療方案。而一但有了標準的治療方案,后續藥物開展臨床試驗的對照組,就需要用標準治療。尤其是已經有同類一代藥物的情況下,新藥需要在頭對頭的比較中,挑戰成功,才能成為新的標準治療方案。

汪來指出,選擇“頭對頭”更是一項費時燒錢且風險很高的挑戰,是否選擇“頭對頭”在國內和國外的考量是不同的。

他談到,目前在國內市場上,更重要的是考驗商業化的能力,有沒有足夠強大的商業團隊,是否能夠全面快速的鋪開推廣,所以有的時候要拿到適應癥,并不一定非得做頭對頭試驗。而對于海外的市場,特別是在美國市場上,如果之前已經有一個藥獲批上市,之后再上市的同類新藥,特別是相較而言上市晚了不少的,如果沒有頭對頭的數據,是很難與之競爭的,“要想后來者居上,拿到頭對頭試驗數據才能證明‘更優’。”

“但是頭對頭研究又要面對幾個問題”,汪來以此次頭對頭研究為例指出:一是風險很高,一旦失敗,這個藥物很可能會失去市場競爭力。伊布替尼是全球首個上市的BTK抑制劑且在臨床上具有很好的有效性,要想挑戰成功需要產品本身具備很強的實力;二來成本很高,要做頭對頭試驗,就要買對方的藥,僅僅是購買伊布替尼藥物就非常“燒錢”,兩項試驗加起來有600多人,其中有300多患者需要服用伊布替尼,尤其是這類疾病中,患者用藥可能長達3-4年,光是對照藥物的費用就需要花費好幾億美金。

曾有業內人士表示,澤布替尼最大的競爭對手就是伊布替尼,而百濟神州在宣布新藥上市時就宣布,正在進行澤布替尼對比伊布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥患者的ASPEN 3期臨床試驗;澤布替尼對比伊布替尼用于治療復發/難治性(R/R)CLL或SLL患者的ALPINE 3期臨床試驗。

ASPEN3期臨床試驗數據此前已經公布,雖然澤布替尼試驗組獲得更高的完全緩解與深度緩解率(VPGR+CR率),但未達到統計學顯著,而實驗數據顯示,澤布替尼在安全性和耐受性上較伊布替尼有所改善。

而日前公布的對比伊布替尼用于治療復發/難治性(R/R)CLL或SLL患者的ALPINE 3期臨床試驗結果,則是澤布替尼在又一適應癥領域發起的挑戰。

ALPINE研究的主要終點是總緩解率(ORR),經研究者評估,與伊布替尼相比,澤布替尼達到ORR優效性,差異具有統計意義。同時,該臨床試驗達到了安全性相關的預先設定次要終點,與伊布替尼相比,澤布替尼在患者中引起心房顫動或撲動事件的風險降低,差異具有統計意義。

但是,獨立評審委員會評估結果表明有更高的ORR(p值=0.0121),由于中期分析預設的嚴格雙邊統計邊界p值要求<0.0099,未能達到統計意義。據汪來解釋,“這只是中期分析,未來還將會有一個最終分析是在全部652個病人當中進行,而隨著樣本量擴大,統計學上成功的概率預計將更大”。該項試驗目前正在進行中,計劃中的最終分析預計在2022年進行,屆時,預先設立的試驗終點總緩解率(ORR)以及無進展生存期(PFS)將被包括在內。

目前澤布替尼用于CLL/SLL的適應癥尚未在美國獲批,拿下該適應癥對于百濟神州來說極為重要,而頭對頭研究數據會讓產品獲得更大競爭力。

汪來指出,在美國和歐洲超適應癥用藥的情況非常少,如果適應癥沒有獲批或者沒有NCCN指南推薦,患者是無法得到報銷的,“所以最終拿到這個適應癥是非常重要的”。而取得頭對頭試驗的積極結果將會對臨床適應癥的獲批產生很大幫助,他談到,“如果以后該項適應癥在美國獲批上市,有了頭對頭研究數據支持,對于醫生處方用藥將會有很大幫助,我們就有可能在國際上和伊布替尼更好地競爭。”

值得一提的是,在治療既往接受過治療的CLL領域,對比伊布替尼進行頭對頭研究的并非只有百濟神州一家。

1 月 25 日,阿斯利康宣布,其BTK 抑制劑阿卡替尼對比伊布替尼治療既往接受過治療的CLL成年患者的頭對頭3期臨床顯示出積極結果,達到了 PFS 主要終點。同時,該項臨床同時也達到了安全性次要終點,與伊布替尼治療的患者相比,接受阿卡替尼治療的患者房顫發生率在統計學上顯著降低。

有業內人士對財經網指出,阿斯利康的該項試驗是針對復發難治慢淋當中的一個特殊人群,即17-p或者11-q缺失的人群開展試驗,而這項試的設計是以PFS為主要終點的非劣試驗。

而禮來也在去年底宣布展開針對復發性難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的Ⅲ期頭對頭臨床比較研究,發起“一對三”挑戰,選擇頭對頭比較的BTK抑制劑分別為強生公司的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼及百濟神州的澤布替尼。

據財經網從業內人士處了解到,禮來的該款BTK抑制劑是可逆性的BTK抑制劑,能夠克服一些不可逆BTK抑制劑出現的耐藥性,但目前可逆性BTK抑制劑的長期有效性還有待更多的認證,判斷是否能為病人帶來長期有效的獲益。業內人士指出,FDA或許會要求其進行亞組分析,分別對比“一對三”挑戰的三款BTK抑制劑的療效作出判斷。

值得玩味的是,正在開展對伊布替尼在多項適應癥領域挑戰的澤布替尼和阿卡替尼,也在此次禮來發起的挑戰中成為成為了被挑戰的一方。事實上,藥物的臨床研發在不斷繼續,挑戰與被挑戰正在動態轉換和進行,臨床醫學始終期待更優藥物的研發和出現。

【作者:段靜遠】 (編輯:段靜遠)
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