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產經報道|國內首款CAR-T獲批,細胞療法仍在途中

本文來源于財經網 2021-07-09 19:18:00
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段靜遠/文

國內首款CAR-T獲批,正式開啟了國內細胞療法時代。

2017年,諾華Kymriah在美國上市,這也是全球首款獲批上市的CAR-T藥物,同年,在國內市場,復星醫藥和吉利德旗下的凱特達成協議,進行技術引進。政策監管層面也和產業界一起,開始探索細胞療法在國內的研發和應用。過去的幾年時間里,國內的細胞療法在研發端快速掀起了一陣浪潮,包括復星凱特、藥明巨諾、傳奇生物、科濟藥業等等企業不斷傳出臨床進展和申報上市的聲音。而隨著日前復星凱特的CAR-T藥物正式獲批上市,將業內的關注從研發試驗延伸至臨床應用。

就在復星凱特的CAR-T產品阿基侖賽注射液(商品名:奕凱達)獲批后不久,當業內還在討論經過四年時間才有一款CAR-T藥物獲批上市,阿基侖賽注射液的價格“意外流出”,關于細胞療法的價格和渠道的話題再被打開。在財經網和多位產業人士及專家的交流中,關于怎樣權衡定價,如何提高藥品可及性,多方談到,這不是單純可以比較衡量的,甚至國內外價格的價格差異以及支付模式,亦是各有背后的原因和現實,但在“降本增效”提高藥品可及的路上還有很多可以探索的方向。

縱觀過去很長一段時間,細胞療法的臨床研究不斷升溫,但靶點集中、實體瘤難突破、通用型尚未跑出,這一系列的現實問題仍是擺在行業面前的重大考驗,研究領域期待臨床試驗的突破和進展,資本方亦是注視著這個領域的突破和困境,禮來亞洲基金負責人在回答財經網時談到,相較于歷史更長的小分子藥物,抗體類藥物來說,細胞治療還是較為新生的事物,任何領域都有與之對應的擔憂和顧慮,“對CAR-T領域來說,包括藥物可及性問題,靶點重復問題等等,所以在選擇標的時,資本方特別看中企業的底層研發能力,靶點選擇,CAR-T優化,CMC體系和最后的臨床療效。”

創新與風險

2017年被業內稱為細胞療法元年,瑞士諾華與美國凱特藥業的兩款CAR-T產品在當年先后獲批。“細胞和基因療法通常是一次性治療,能夠阻止疾病發展或逆轉疾病的進展,從而可能緩解疾病的潛在病因,甚至治愈疾病”,諾華相關負責人對財經網說道。在過去很長時間,腫瘤治療以手術、放、化療為“三板斧”,此后不斷出現的靶向藥物作為許多癌癥的標準治療手段,而腫瘤免疫療法提出通過發揮病人免疫系統來攻擊腫瘤,成為進入大眾視野的新癌癥療法。

也同樣是在當年,Kite Pharma與復星醫藥合作,注冊成立復星凱特,推動Yescarta落地中國。據復星凱特方面所述,從招募團隊到建立研發生產設施,再到技術轉移、開展注冊臨床試驗,到最后遞交產品上市申請,總共花了兩年10個月,而最終的審評過程又花了1年4個月。隨著日前國內首款CAR-T藥物,細胞治療時代正式到來。

據統計,目前全球共有5款CAR-T細胞療法獲批上市,分別為2017年獲批的諾華的Kymriah,分別在2017年和2020年獲批的Kite的Yescarta及Tecartus,以及2021年上半年獲批的兩款:Juno Therapeutics的Breyanzi及BMS/Bluebird Bio的Abecma。

盡管從諾華的全球首款藥物獲批到現在已經過去5年時間,但由于適用人群、適應癥范圍、價格支付等問題,CAR-T產品尚未在腫瘤治療領域有更大范圍的應用,細胞治療在國內仍處在臨床研發熱而公眾認識少的階段。

對于CAR-T技術復星凱特方面有一個“形象的描述”,通過對腫瘤患者的T細胞進行基因工程修飾,為T細胞裝上強有力的武器“CAR”,識別腫瘤的“導航頭”和殺傷腫瘤的“彈藥庫”,CAR-T進入人體后,可以識別特定腫瘤靶點,激活自身殺傷力將腫瘤置于死地,多用于淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等血液瘤。

但不可回避的是,正如被譽為“CAR-T之父”的美國賓夕法尼亞大學教授卡爾·朱恩(Carl June)將改造后的T細胞稱為“連環殺手”,僅一個改造后的T細胞就可以殺死10萬個腫瘤細胞,這也正是引發細胞療法副作用的源頭。據悉,因為需要對患者自身T細胞進行重新“編輯”及“回輸”,在這一過程中,免疫系統常被過度激活而攻擊機體,可能引發十分兇險的“細胞因子風暴”和神經毒性等副作用,更大的難度就在于,這樣的免疫反應在每個人身上千差萬別,毫無規律可循。

所幸的是,據了解,目前,臨床上已經有了較好的副作用控制和干預手段,包括使用激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗。這也相應的對開展CAR-T的醫療機構的人員訓練、危重癥救治等方面提出了高要求。

復星凱特在2018年8月拿到該產品的臨床試驗批件,開展了一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗(FKC876-2018-001),臨床試驗在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、蘇州大學第一附屬醫院和天津市腫瘤醫院4家醫院進行。復星凱特方面告訴財經網,“與定點醫院對接,中間環節可以大大減少,要和多家醫院合作對醫護人員進行規范化系統化的培訓,此外,正在按照計劃,對更多的醫院展開戰略合作。”

據透露,復星凱特正在與多家醫院合作對醫護人員進行規范化系統化的培訓。選擇合作醫院時,復星凱特有自己的準則,要全面了解醫院臨床資質、質量體系和硬件設施,以及人員的培訓認證,包括產品特點,單采血、運輸、回輸各有什么要求,回輸之后怎么管理、觀察、隨訪。

但事實上,據公開信息顯示,Yescarta起初也只是在10多家醫護人員受過良好訓練的頂尖醫療機構開展治療,包括知名的丹娜·法伯癌癥中心等,且在決定是否使用該療法之前,會對病人進行嚴格評估;而從首款產品獲批上市到現在過去5年時間,諾華目前在全球也僅有不到300家合格的CAR-T治療中心。

也由于細胞治療產品是個人定制藥品,即使是同一靶點,因基因設計和工藝不同有可能造成質控檢項和標準的不同,不能照搬。

有業內人士向財經網解釋了這項療法的“全流程”,“CAR-T產品生產區別于傳統化藥生物藥,每個患者是一個批次,每位接受阿基侖賽CAR-T產品治療的患者都要進行全流程管理包括單采血(醫院端),冷鏈運輸,細胞制備、質檢、放行(GMP制備基地),深冷運輸,復融、回輸(醫院端),從CAR-T細胞的制備到回輸到患者體內需要2周左右的時間。”

如何進行生產制備?據復星凱特方面的消息顯示,商業化規模生產即單元工作站的復制,平行拓展產能。由于不同于傳統化藥生物藥,能否實現“量產”,科濟藥業創始人、首席科學家李宗海向財經網解釋道,“自體細胞的人工成本占比很高。比如檢測放行,如果一天生產十個病人的CAR-T,每個病人都要做檢測放行,完全可以放在一個板子里面做檢測,如果只是一個人,工作量為一個人服務和為十個人服務差別還是很大的,所以多管線大適應癥還是有它的價值。”

價格與支付

由于自體細胞是個人定制的活細胞產品,制備過程非常復雜,每個患者是一個獨立批次,都需進行全面檢測,從制備、質控、冷鏈運輸到服務的要求和標準都非常高。作為個體化的精準醫療,CAR-T療法不需要大規模生產,也就無法通過規模化量產來降低成本。如何通過降低成本來惠及更多患者,這是一個全球性的挑戰。

2017年,最先獲批的兩款CAR-T療法對外公布售價,分別高達47.3萬美元(Kymriah)、37.3萬美元(Yescarta)。次年4月,JAMA Oncology上發表的一篇文章對CAR-T療法的總費用進行估算,進一步拉高了二者的價格。其中,Kymriah總費用約為51.1萬美元,Yescarta總費用約為40.3萬美元。

在醫療費用政策和實踐方面工作多年的美國密歇根大學綜合癌癥中心Samuel Silver,受邀對這項調查結果評價時表示,CAR-T療法的總費用至少為75萬美元,非藥品的費用為40萬美元至45萬美元。

數據顯示,為了CAR-T項目,諾華和吉利德投入巨大,諾華一開始就投入了99億美元的研發費用,而吉利德為了Kite Pharma手上的CAR-T產品,2017年豪擲119億美元現金收購了Kite Pharma。

在談及CAR-T產品在海外的定價策略時,諾華負責人對財經網說道,“諾華基于每種療法為特定醫療保健系統中的患者和整個社會提供的價值為藥物定價,研發創新藥物并提升藥物可及性”,但對方尚未透露更詳細的信息。

但據財經網注意到,2019年2月,美國正式將CAR-T細胞治療正式納入醫保;同年8月,美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)進一步把藥物管理、門診或住院等相關服務與治療費用納入報銷范圍。而作為中國鄰國的日本,在2019年5月批準Kymriah上市后,也宣布將其納入醫保。

而就在國內復星凱特CAR-T產品獲批上市一周后,關于該款產品的一份“藥品銷售訂單”意外流出,120萬元的價格也隨之披露。

復星醫藥董事長兼首席執行官吳以芳今年更早時候曾談到,在國內會盡可能提升細胞療法的可及性,“會采取組合價格策略,盡可能滿足不同支付能力消費者的需求,使得需要的患者盡可能用上。”他談到,“當然因為它是個性化的藥物,總體來說成本還是非常高的,我們不會定這樣高的價格,但是由于這個藥卓越的療效再加上確實非常大的生產成本,所以國內的價格會在一個合理的范圍內,但也不會是一個很小的數字。”

關于“組合定價”的問題,復星凱特方面在回應財經網時解釋,“復星凱特在提升可及性方面積極與多方開展合作,CAR-T藥物是個人定制的活細胞藥品,無法像抗體藥物一樣批量生產,未來復星凱特將通過患者援助計劃、創新支付模式和商業保險等,盡可能地減輕支付壓力、惠及患者。”財經網注意到,在過去兩周的時間里,有平安保險等推出了細胞免疫療法的贈險。

科濟藥業的投資人中亦有保險公司的身影,李宗海也向財經網透露,“商保介入將會是一個趨勢,但具體應該怎么做,大家想的還不是很成熟,現在產品批出來了,我相信大家慢慢會找到一個辦法。”

在財經網與多位從業者以及專家的交流中,對于成本幾何和現有產品的定價高低的問題,各方并沒有給出定論,而是從成本構成、技術研發和國內外競爭格局的角度做出分析。

上海衛生健康發展研究中心主任金春林向財經網指出,“藥品定價一方面要看產品的成本,另一方面要參考國外的價格,還有一個考慮是目前所處的競爭狀況。”它的成本和產量有關系,但目前該款產品的適應癥主要是在血液瘤領域,患者人數少,如果價格過低,投入很難收回來,但另一方面,國內幾款處在臨床靠前位置的,多數以引進為主,投入相對可控,第三個因素是目前競爭者相對較少,市場競爭還尚不是非常激烈。

但也有從業者向財經網“吐苦水”,就目前的現狀來看,有的適應癥很小,一年全球新發病例數很少,藥物開發周期長,前期投入大,“不知道什么時候才能收回來”。

目前,國內有多款 CAR-T 產品將步入商業化,如藥明巨諾的 JWCAR029 已于 4 月底完成生產現場檢查,也有望年內在中國獲批上市;傳奇生物的 cilta-cel 有望在年底前獲 FDA 批準在美國上市,并于下半年向中國國家藥監局遞交上市申請;科濟藥業也計劃在 2022 年上半年向中國國家藥監局提交其 CT053 的上市申請。

而隨著復星凱特這款藥品首先獲批實現商業化,定價之后是否會對后面獲批的藥品定價造成壓力,李宗海直言道,“每個CAR-T適應癥大小不一樣,每個公司生產成本不一樣,是自主研發還是引進,投入研發的費用各有不同,在價格方面每個公司都有自己的考量。”

金春林對財經網談到,在國內市場,細胞療法暫時很難進入醫保進行報銷,商保則是更為可行的多方支付的參與方。而隨著更多細胞治療產品的獲批上市,參考國內PD-1等產品的競爭格局和勢頭,CAR-T價格也會動態變化和調整。

而在上述“藥品銷售訂單”中,與價格一并流出的還有采購方:上藥云健康益藥藥房,財經網查閱到,“益藥•藥房”為上海醫藥大健康云商股份有限公司旗下DTP品牌。有多位企業人士向財經網指出,由于目前CAR-T藥品的價格問題,考慮到院內藥占比等因素,現階段CAR-T藥品主要還是會通過院外DTP藥房的渠道,而院內則可能以收取住院費、技術服務費等費用。

熱鬧與觀望

盡管目前國內僅一款CAR-T產品獲批,但有產品排隊上市的、處在臨床階段的就有藥明巨諾、傳奇生物、科濟藥業等企業,需要直面的是,現階段,靶點集中、適應癥多在血液瘤領域,讓業內競爭氛圍已是一觸即發,而未來面對相對較小的適應癥和患者群體,如何能夠實現突圍成為迫在眉睫的問題。

“未來關注的重點會有兩個:從靶點維度,對CD19、BCMA外的新靶點產品的開發和驗證;從適應癥維度,從治療血液腫瘤向治療實體腫瘤產品的開發和實踐。”中源協和副總經理張宇曾公開談到。

目前全球已上市的6款CAR-T療法中,5款為CD19靶點,1款為BCMA靶點,同時目前已經進入臨床階段的血液腫瘤CAR-T療法也大部分為CD19靶點。截至2020年6月30日,全球CAR-T治療臨床試驗登記項目數量超600項,以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗項目占比高達53%。而BCMA這一靶點海外已有一款已經上市,國內企業中傳奇生物、科濟藥業、馴鹿醫療等企業,產品也有望在2021年下半年、2022年獲批。

尋找靶點,就是為了讓改造后的T細胞只攻擊癌細胞,而不會攻擊正常細胞。那么如果這個靶點能夠在癌細胞表面高表達,而在正常體細胞上幾乎“隱匿”就是不二的選擇。而由于可成藥的靶點有限是業內共識,“靶點焦慮”正在凸顯,在臨床試驗階段會不會面臨“搶病人”,藥品獲批后是不是有足夠的市場,李宗海對財經網坦言,“現在好一點靶點各家藥企都是一擁而上,天然靶點就這么多,不管將來市場怎么樣,靶點只能越來越少,這就會出現靶點焦慮。不光中國,全球市場都是這樣的狀態,靶點集中確實給臨床開發帶來挑戰”。

“事實是,細胞治療優勢還有一個優勢在里面可以體現出來,就是現在做不了靶點,將來可以用細胞治療解決”,李宗海對財經網解釋道,比如有一種SynNotch技術,通過第一靶點調控第二靶點,第一靶點不是CAR-T,第二靶點才誘導CAR-T,把合成生物學和基因表達調控整合到一起,把原來不能成為藥靶點變成可能成為藥靶點,通過精確的現代生物技術發展,來解決現在靶點問題。抗體沒辦法做基因表達,細胞治療可以做基因表達調控,也可以在里面找藥,所以它有很大的優勢。

而目前的另一個現實是,CAR-T在血液瘤治療方面顯現出明顯效果,但在實體瘤方面仍鮮有突破,未來更多產品獲批,

2020年的最新數據顯示,乳腺癌、肺癌、結直腸癌等10中實體瘤大癌種占據了新發癌癥總數的63%,相比之下,白血病、淋巴瘤等血液癌癥所占比重就小多了。如果不能突破實體瘤,那么CAR-T的市場是相對較小的。而據財通證券研報,目前全球開展的CAR-T臨床,72%是血液腫瘤,實體瘤占比僅27%。

實體瘤一直是難以攻克的問題,難點在哪里,李宗海向財經網解釋道,首先是靶點選擇要合理,合適的攻擊目標,在血液腫瘤中很容易找到,而在實體瘤領域找到一個這樣的目標就非常難,而且CAR-T效果猛烈,如果把握不好,副作用會很大,其次是如何改變腫瘤微環境,我們在動物實驗中可以用CAR-T把實體腫瘤清除的一干二凈,但是人體不一樣,怎么改變腫瘤微環境,讓它更加有效進入腫瘤組織,保持攻擊力,是非常關鍵的。他向財經網透露,科濟藥業在胃癌、胰腺癌CAR-T項目中用創新性預處理方案改變腫瘤微環境,“目前是通過原理上的推測進行臨床嘗試,但是已經可以看到在胃癌領域的客觀緩解率達到50%。”

而科濟藥業的一款靶向CLDN18.2的CAR-T產品,目標是胃癌和胰腺癌。CLDN18.2是一種高度選擇性的細胞譜系標記物,在70%至80%胃癌患者及約60%胰腺癌患者的癌組織中普遍表達。在國內市場,科濟藥業、傳奇生物、凱地生物等皆有CLDN18.2 CAR-T產品在研。

2019年,諾華宣布放棄對實體瘤領域CAR-T的研究計劃,業界一片嘩然。但相較于血液瘤,實體瘤顯然具有更廣闊的市場,是否會重拾實體瘤領域的研究,諾華方面告訴財經網,在實體瘤研究方面,有更多的挑戰需要應對,例如抗原選擇和免疫細胞選擇、T 細胞運送和適應性,以及處理免疫抑制性腫瘤微環境的挑戰,“但諾華會繼續利用在細胞治療領域以及對實體瘤適應癥研究方面積累的經驗,繼續探索如何利用免疫系統的力量為患者帶來細胞和基因療法。”

根據美國咨詢公司弗若斯特沙利文報告,2021年~2023年,中國細胞免疫治療產品市場規模將從1.3億元增至10.2億元。隨著更多細胞免疫治療產品獲批,預計到2030年市場規模將達到584億元。巨大的市場潛力吸引了無數藥企。

但相較臨床研發的火熱,資本市場顯得有些冷靜。

2020年,傳奇生物和藥明巨諾先后在美股和港股上市,一個高開低走,一個首日破發,就在上周,6月29日,藥明巨諾的股價出現暴跌,有傳聞說藥明康德要減持藥明巨諾股票2300萬股。而對比海內外市場,同在實體瘤領域,6月中旬納斯達克上市的企業Lyell目前市值37億美元,而國內某實體瘤領域CAR-T療法研發企業卻笑稱“自己家的技術仿佛是白送的。”

資本市場自有自己的擔心和顧慮。國投創新及國投招商醫藥健康團隊聯席負責人肖治此前公開稱,從長期來看,投資還是會追逐新技術,尤其是追逐顛覆性的技術,但除擔心政策環境外,他們目前也發現細胞治療出現“扎堆”,有的公司臨床進展很慢。長期看,該領域非常值得布局,但短期來看,也有可能“泡沫大于機會”,需要甄別。而在未來一兩年,應該還會有許多公司走向資本市場,屆時也仍需關注哪些公司在真正做產品,哪些公司是講故事。

但投資了CAR-T療法企業的禮來亞洲基金卻更加積極,相關負責人對財經網表示,細胞治療相對于歷史更長的小分子藥物、抗體類藥物來說,畢竟還是較為新生的事物,在海外的研發歷史和投資人的認識構建時間都相對長一些。但總的來說,資本市場,許多一級和二級市場投資人是非常歡迎和看好CAR-T細胞治療的。

但對方也坦言,對于任何子行業都有與之對應的擔憂和顧慮,“對CAR-T來說,包括藥物可及性問題,靶點重復問題等等。所以我們選擇標的時特別看中他的底層研發能力,靶點選擇,CAR-T優化,CMC體系和最后的臨床療效。”

【作者:段靜遠】 (編輯:段靜遠)
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